Batch Release Testing: Endgültige Prüfungen vor der Verteilung von Arzneimitteln

Bevor ein Medikament in Apotheken oder Krankenhäusern landet, durchläuft es eine letzte, entscheidende Hürde: die Batch Release Testing. Dies ist nicht nur eine Formalität - es ist die letzte Sicherheitsmaßnahme, die verhindert, dass ein fehlerhaftes Arzneimittelpatienten erreicht. Jede Charge, jede Flasche, jedes Vial muss vor der Auslieferung gründlich geprüft werden. Und das nicht nach Gefühl, sondern nach strengen, international festgelegten Regeln.

Was genau ist Batch Release Testing?

Batch Release Testing ist der letzte Schritt in der Herstellung eines Arzneimittels. Es handelt sich um eine Reihe von Laboruntersuchungen, die bestätigen, dass jede einzelne Charge genau das enthält, was auf der Packung steht: die richtige Wirkstoffmenge, keine gefährlichen Verunreinigungen, keine Bakterien oder Pilze, und eine stabile chemische Struktur. Diese Prüfungen sind nicht optional. Sie sind gesetzlich vorgeschrieben - in der EU nach der Richtlinie 2003/94/EG, in den USA nach 21 CFR 211.165, und weltweit nach den ICH-Richtlinien.

Der entscheidende Unterschied zu früheren Prüfungen ist: Diese Tests finden erst am Ende der Produktion statt. Vorher wurden Materialien und Prozesse kontrolliert. Jetzt wird die fertige Charge als Ganzes geprüft. Und nur wenn alles passt, darf sie freigegeben werden. In der EU muss dies durch eine Qualified Person (QP) erfolgen - eine Fachkraft mit mindestens fünf Jahren Erfahrung und spezieller Schulung. In den USA ist es ein autorisierter Vertreter der Qualitätsabteilung.

Welche Prüfungen gehören dazu?

Nicht jede Charge wird gleich geprüft. Die Tests hängen davon ab, ob es sich um eine Tablette, eine Injektion, ein Biologikum oder ein Generikum handelt. Aber einige Prüfungen sind universell:

• Identitätsprüfung: Stimmt der Wirkstoff wirklich mit dem, was auf der Packung steht? Hier werden Methoden wie HPLC, FTIR oder NMR eingesetzt. Ein falscher Wirkstoff kann tödlich sein.
• Wirkstoffgehalt (Assay): Enthält die Charge wirklich 90-110 % des angegebenen Wirkstoffgehalts? Zu wenig - das Medikament wirkt nicht. Zu viel - es kann toxisch sein.
• Reinheit (Impurity Profiling): Welche Verunreinigungen sind enthalten? Nach ICH Q3 dürfen unbekannte Verunreinigungen nicht mehr als 0,10 % betragen. Diese Grenzen sind streng, denn selbst winzige Mengen können langfristig schädlich sein.
• Mikrobiologische Prüfung: Für nicht-sterile Produkte (wie Tabletten) gilt: maximal 100 Koloniebildende Einheiten (CFU) pro Gramm. Für Injektionen ist die Anforderung noch strenger - sie müssen steril sein.
• Endotoxine: Bakterienbestandteile, die Fieber oder Schock auslösen können. Bei intrathekalen Injektionen (in die Wirbelsäule) liegt die Grenze bei 5,0 EU pro kg Körpergewicht pro Stunde.
• Partikelfreiheit: Bei Injektionen dürfen nicht mehr als 6.000 Partikel pro Milliliter größer als 10 Mikrometer enthalten sein. Ein sichtbares Teilchen kann eine Blutgefäßerkrankung auslösen.
• Auflösung (Dissolution): Wird der Wirkstoff im Körper überhaupt freigesetzt? Für Generika muss die Auflösung mindestens 50 % mit dem Originalmedikament übereinstimmen (f2-Faktor). Sonst wirkt es nicht.

Zusätzlich gibt es physikalische Prüfungen: Härte von Tabletten (4-10 kp), Farbe, Geruch, Verpackungsdichtigkeit. Bei Injektionen wird jedes einzelne Vial visuell kontrolliert - oft manuell, oft mit Kameras. Eine fehlerhafte Verpackung kann die ganze Charge gefährden.

Warum ist das so wichtig?

Im Jahr 2023 hat die FDA berichtet, dass Arzneimittel-Rückrufe durchschnittlich 10,7 Millionen US-Dollar kosten. Aber das Geld ist nur ein Teil. Der wahre Preis ist das Vertrauen der Patienten und das Risiko für das Leben.

Ein Fall aus 2023: Ein Hersteller hat 12.000 Fläschchen eines Monoklonalen Antikörpers freigegeben, obwohl der Wirkstoffgehalt zu niedrig war. Die Patienten bekamen keine wirksame Therapie. Der Rückruf kostete 9,2 Millionen Dollar - und führte zu einem 18-monatigen Importverbot. Der Hersteller verlor nicht nur Geld, er verlor auch seine Glaubwürdigkeit.

Dr. Jane Smith, ehemalige Direktorin der FDA für Arzneimittelzulassung, sagte 2023: „Im Jahr 2022 haben Batch-Tests allein in den USA etwa 1.200 gefährliche Charge von der Auslieferung abgehalten.“ Das ist kein Zufall. Das ist das Ergebnis eines Systems, das bewusst konservativ ist.

Wie lange dauert es?

Die Dauer hängt vom Produkt ab:

• Kleine Moleküle (Tabletten, Kapseln): 7-10 Tage
• Komplexe Generika: 14-21 Tage
• Biologika (z. B. Insulin, Krebsmedikamente): 21-35 Tage

Warum so lange? Weil viele Tests nicht sofort Ergebnisse liefern. Einige brauchen 7 Tage Inkubation, andere müssen in klimatisierten Räumen über Monate gelagert werden, um Stabilität zu prüfen. Die ICH Q1A(R2)-Richtlinie verlangt z. B. 6 Monate bei 40 °C und 75 % Luftfeuchtigkeit, um zu sehen, wie sich das Medikament unter extremen Bedingungen verhält.

Und dann kommt noch die Dokumentation. Jeder Chromatogramm, jede Waage, jede Unterschrift muss aufbewahrt werden - mindestens ein Jahr nach Ablaufdatum. In der EU müssen QPs jede Charge persönlich unterschreiben. In Deutschland und anderen Ländern mit knappem Personal dauert es oft länger, weil es nicht genug qualifizierte Personen gibt - die EU hat einen Mangel von 32 % an QPs gemeldet.

Was läuft schief?

Die größten Probleme kommen nicht von der Technik, sondern vom Menschen und von der Kommunikation:

• Methodentransfer: Eine Methode, die im Labor funktioniert, funktioniert nicht immer in der Produktion. 78 % der Qualitätsmitarbeiter nennen das als Hauptursache für Verzögerungen - mit einer durchschnittlichen Lösungszeit von 14,7 Tagen.
• Datenintegrität: Gelöschte Dateien, nachträglich geänderte Werte, fehlende Unterschriften. Das ist ein häufiger Grund für FDA-Beobachtungen (483-Formulare). 31 % aller Beanstandungen betreffen Daten.
• Unzureichende Abweichungsuntersuchungen: Ein Wert liegt außerhalb des Bereichs? Stattdessen wird er einfach ignoriert. 22 % der Probleme kommen daher.

Ein Beispiel aus einem Forum: Eine Senior-QP in Deutschland berichtete, dass sie für eine einzige Biologika-Charge 50 Stunden mit Dokumenten verbringt - und das bei 40 Stunden Arbeitswoche. Das ist nicht nachhaltig.

Was ändert sich?

Die Zukunft liegt nicht in mehr Papier, sondern in mehr Technologie.

• LIMS-Systeme: Labor-Informations-Systeme haben die Freigabezeit um 22 % verkürzt. Thermo Fisher’s SampleManager wird von 41 % der positiven Nutzer genannt.
• Künstliche Intelligenz: Unternehmen, die KI für die Vorhersage von Qualitätsproblemen nutzen, sehen 34 % weniger Ausfälle. Aber die Zulassung dauert 18 Monate - lohnt sich nur für große Produktionsmengen.
• Continuous Manufacturing: Neue Anlagen produzieren kontinuierlich - nicht in Chargen. Die FDA testet seit 2025 „Predictive Release Testing“ - die Charge wird während der Herstellung geprüft. Nur 12 Unternehmen haben das bis Oktober 2025 geschafft.
• Blockchain: Die FDA plant bis 2028 eine Blockchain-basierte Rückverfolgbarkeit. Jede Charge bekommt einen digitalen „Pass“.

Die ICH Q14-Richtlinie (seit Nov. 2024) erlaubt flexiblere Testmethoden. Für etablierte Produkte kann man jetzt weniger testen, wenn die Prozesskontrolle stabil ist. Das ist ein großer Schritt - aber nur für die, die es richtig machen.

Was bleibt?

Obwohl Technologie voranschreitet, wird die traditionelle Batch Release Testing nicht verschwinden. 97 % der Experten der ISPE (2025) sind sich einig: „Bis 2040 wird es immer eine Form der diskreten Chargenprüfung geben.“ Warum? Weil Patienten nicht bereit sind, Risiken zu akzeptieren. Weil ein Medikament kein Produkt wie ein Smartphone ist. Ein Fehler hier kann töten.

Die Zukunft ist nicht, die Prüfungen abzuschaffen. Die Zukunft ist, sie intelligenter, schneller und weniger fehleranfällig zu machen. Mit besseren Systemen, mehr Daten und weniger Papier. Aber immer mit einem klaren Ziel: Sicherheit für den Patienten.