Inaktive Inhaltsstoffe in Medikamenten: Können Hilfsstoffe Sicherheit und Wirksamkeit beeinflussen?

Ein Medikament besteht nicht nur aus dem Wirkstoff, der Krankheiten bekämpft. Tatsächlich macht der Wirkstoff oft nur 1-5 % der Tablettenmasse aus. Der Rest? Das sind Hilfsstoffe - auch Excipienten genannt. Sie sind laut Definition "inaktiv". Sie sollen nicht wirken. Sie sollen nur helfen: die Tablette formen, sie haltbar machen, den Geschmack verbessern, die Aufnahme im Darm erleichtern. Doch was, wenn das nicht stimmt? Was, wenn diese scheinbar unschuldigen Stoffe doch Einfluss darauf haben, ob ein Medikament sicher ist - oder ob es überhaupt wirkt?

Was sind Hilfsstoffe wirklich?

Hilfsstoffe sind die unsichtbaren Bausteine jeder Tablette, Kapsel oder Injektion. Sie sind nicht der Grund, warum du die Pille nimmst. Aber sie sind der Grund, warum sie überhaupt funktioniert. Ohne sie würde der Wirkstoff sich auflösen, bevor er im Darm ankommt. Oder er würde nicht gleichmäßig verteilt sein. Oder die Tablette würde zerbröseln, bevor du sie verschluckt hast.

Typische Hilfsstoffe sind:

• Füllstoffe: Laktose, mikrokristalline Cellulose - sie geben der Tablette Volumen.
• Binder: Polyvinylpyrrolidon - halten die Tablette zusammen.
• Disintegranten: Croscarmellose-Natrium - lassen die Tablette im Magen zerfallen.
• Schmiermittel: Magnesiumstearat - verhindern, dass die Tabletten an den Maschinen kleben.
• Farbstoffe und Geschmacksverstärker: Tartrazin, Aspartam - machen Medikamente akzeptabler, besonders für Kinder.

In einer durchschnittlichen Tablette findest du 5 bis 15 verschiedene Hilfsstoffe. Gemeinsam machen sie 60 bis 99 % des Gesamtgewichts aus. Das ist mehr als die Hälfte - oft viel mehr. Und doch werden sie als "inaktiv" abgetan.

"Inaktiv" - ein irreführender Begriff

Der Begriff "inaktiv" ist historisch gewachsen. In den 1930er-Jahren, als die Pharmaindustrie begann, Medikamente standardisiert herzustellen, war das Ziel klar: Der Wirkstoff zählt. Alles andere ist nur Verpackung. Doch seit 2020 ist das nicht mehr haltbar.

Eine Studie in Science hat 314 Hilfsstoffe auf ihre biologische Aktivität getestet. Ergebnis: 38 davon zeigten eine messbare Wirkung auf menschliche Zellziele - und zwar bei Konzentrationen, die im Körper während normaler Einnahme erreicht werden. Das ist kein Zufall. Das ist ein Systemfehler.

Beispiele:

• Aspartam: Hemmt den Glukagon-Rezeptor - ein Ziel, das Blutzucker reguliert. Bei einer IC50 von 8,5 μM ist das nicht nur theoretisch relevant - es passiert im Körper.
• Natriumbenzoat: Hemmt das Enzym Monoaminooxidase B - das gleiche Enzym, das bei Parkinson eine Rolle spielt.
• Propylenglykol: Hemmt Monoaminooxidase A - ein Enzym, das mit Stimmung und Depressionen verbunden ist.

Das bedeutet: Ein Hilfsstoff, der in einer Tablette nur zur Geschmacksverbesserung dient, könnte theoretisch die Wirkung eines anderen Medikaments beeinflussen - oder sogar bei empfindlichen Personen Nebenwirkungen auslösen. Und das, obwohl er als "inaktiv" gilt.

Warum ist das ein Problem für Generika?

Generika sind günstiger, weil sie nicht neu entwickelt werden müssen. Sie müssen nur nachweisen, dass sie dem Originalmedikament gleich sind - vor allem im Wirkstoff. Aber was ist mit den Hilfsstoffen?

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erlaubt es Herstellern von Generika, andere Hilfsstoffe zu verwenden - solange sie nicht die Sicherheit oder Wirksamkeit beeinträchtigen. Das klingt vernünftig. Ist es aber nicht immer.

Beispiel: Aurobindo wollte ein Generikum von Entresto (Sacubitril/Valsartan) herstellen. Sie ersetzten Magnesiumstearat durch Natriumstearylformiat. Die FDA lehnte das ab - weil in-vitro-Tests zeigten, dass die Tablette 15 % langsamer ihren Wirkstoff freisetzte. Das ist kein kleiner Unterschied. Das könnte bedeuten, dass der Wirkstoff nicht mehr richtig aufgenommen wird. Der Patient bekommt nicht die volle Dosis - und das Medikament wirkt nicht mehr.

Ein anderes Beispiel: 2018 wurden 14 Generika von Valsartan zurückgerufen - nicht wegen des Wirkstoffs, sondern wegen eines Schadstoffs (NDMA), der durch einen neuen Lösungsmittelprozess entstanden war. Der Schadstoff kam nicht aus dem Wirkstoff. Er kam aus einem Hilfsstoff-Prozess.

Generika machen 90 % aller verschriebenen Medikamente aus. Wenn Hilfsstoffe variieren, variieren auch die Risiken - und das wird oft ignoriert.

Wie wird Sicherheit bewiesen - und warum ist das teuer?

Wenn ein Hersteller einen neuen Hilfsstoff verwenden will - oder einen bestehenden in einer anderen Konzentration - muss er das nachweisen. Die FDA gibt drei Wege vor:

1. Beweis der früheren Sicherheit: Der Hilfsstoff ist bereits in der FDA-Datenbank (IID) gelistet und wurde in ähnlichen Konzentrationen verwendet. Das nutzen 68 % der erfolgreichen Generika-Anträge.
2. Toxikologische Studien: Laborversuche mit Tieren, um Schädlichkeit auszuschließen. Das kostet bis zu 1,2 Millionen Dollar und dauert 18 Monate.
3. Bridging-Argument: Zeige, dass der neue Hilfsstoff sich genauso verhält wie der alte - z. B. durch Aufnahme-Messungen im Blut. Das funktioniert in 63 % der Fälle, wenn die Daten gut sind.

Teva hat 2021 ein Generikum von Jardiance (Empagliflozin) zugelassen bekommen, indem sie einen Disintegranten austauschten - von Natriumstärkeglycolat zu Croscarmellose-Natrium. Die Blutspiegel (Cmax und AUC) waren fast identisch. Das war ein Erfolg. Aber es war kein Zufall. Es war eine teure, jahrelange Studie.

Die meisten Hersteller wählen den einfachen Weg: Sie nutzen nur Hilfsstoffe, die schon mal verwendet wurden. Aber was, wenn du einen neuen Wirkstoff hast - oder eine neue Formulierung wie eine orale Zerfallstablette? Dann musst du neu denken. Und das kostet Zeit und Geld.

Regulierung: USA vs. Europa

Die FDA hat eine klare Datenbank: die Inactive Ingredient Database (IID). Sie listet über 1.500 Hilfsstoffe auf - mit zulässigen Konzentrationen für jede Anwendungsform (oral, intravenös, Augentropfen etc.). Für intravenöse Produkte ist die Obergrenze für Polysorbat 80 zum Beispiel 0,05 %. In Tabletten sind bis zu 5 % erlaubt. Das ist ein riesiger Unterschied.

Die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) macht es ähnlich, aber weniger transparent. Sie verlässt sich auf die EDQM-Datenbank mit etwa 1.200 Hilfsstoffen. Die Anforderungen sind ähnlich: Bei Injektionen oder Augentropfen müssen Hilfsstoffe identisch sein. Bei Tabletten ist mehr Spielraum - aber der Hersteller muss erklären, warum der Wechsel sicher ist.

Das Problem: In den USA werden 17 % aller Generika-Anträge wegen Hilfsstoffproblemen abgelehnt. Die häufigsten Gründe? Unzureichende Sicherheitsnachweise (42 %) und falsche Konzentrationen (38 %). Das heißt: Es ist nicht nur eine technische Frage. Es ist eine regulatorische Lücke.

Was ändert sich jetzt?

Die Wissenschaft hat Alarm geschlagen. Die FDA hat reagiert. Im Dezember 2023 startete sie ein Pilotprojekt: Für 12 hochriskante Hilfsstoffe in oraler Zerfallstablette - darunter Aspartam und Saccharin - müssen jetzt zusätzliche Sicherheitsdaten vorgelegt werden. Warum? Weil es Berichte gab über allergische Reaktionen - bei 0,002 % der Patienten. Das klingt wenig. Aber bei Millionen von Einnahmen ist das keine Kleinigkeit.

Die FDA entwickelt auch einen Computer-Modell, der vorhersagen kann, welcher Hilfsstoff mit welchem menschlichen Ziel interagiert - basierend auf der Science-Studie. Das ist ein Paradigmenwechsel: Von "wir vertrauen auf Erfahrung" zu "wir testen auf Wirkung".

Ein weiterer Vorschlag: Alle neuen Hilfsstoffe sollen auf 50 hochriskante biologische Ziele getestet werden. Das könnte die Entwicklungskosten pro Medikament um 500.000 bis 1 Million Dollar erhöhen. Die Industrie protestiert. Die Wissenschaftler sagen: Das ist zu wenig - und zu spät.

Und doch: Der Markt wächst. Der globale Markt für Hilfsstoffe wird bis 2028 auf 11,3 Milliarden Dollar anwachsen. Warum? Weil immer mehr Medikamente komplex werden - mit verlängerter Wirkung, gezielter Freisetzung, Kombinationen. Und dafür braucht man neue Hilfsstoffe. Die alten Regeln reichen nicht mehr.

Was bedeutet das für dich als Patient?

Du nimmst ein Medikament. Du vertraust darauf, dass es wirkt. Und dass es sicher ist. Aber du hast keine Ahnung, welche Hilfsstoffe drin sind - außer du liest die Packungsbeilage. Und selbst dann: Die meisten wissen nicht, was "mikrokristalline Cellulose" oder "Croscarmellose-Natrium" bedeutet.

Wenn du allergisch auf Laktose reagierst, dann ist das ein bekanntes Risiko. Aber was, wenn du empfindlich auf Aspartam bist - und es in einem Schmerzmittel als Geschmacksverstärker steckt? Oder wenn du eine neurologische Erkrankung hast und ein Hilfsstoff dein Medikament unwirksam macht?

Die Industrie sagt: "Wir haben Jahrzehnte Erfahrung. Die Risiken sind minimal." Die FDA sagt: "Wir haben bisher angenommen, dass sie inaktiv sind. Das stimmt nicht immer." Die Wissenschaft sagt: "Wir haben das unterschätzt. Und jetzt wissen wir, dass es wichtig ist."

Das bedeutet: Du kannst nicht mehr einfach davon ausgehen, dass ein Generikum genau wie das Original ist. Es ist das gleiche Medikament - aber vielleicht nicht die gleiche Erfahrung.

Was kommt als Nächstes?

Die Zukunft wird zwei Wege gehen:

• Transparenz: Patienten werden mehr Informationen über Hilfsstoffe bekommen - vielleicht sogar in Apps oder QR-Codes auf der Packung.
• Personalisierung: Für Menschen mit Allergien, chronischen Krankheiten oder genetischen Risiken könnte es künftig Hilfsstoff-Profile geben - ähnlich wie bei Medikamenten-Genomik.

Die Pharmaindustrie wird nicht aufhören, neue Hilfsstoffe zu nutzen. Sie sind notwendig für Innovation. Aber sie müssen nicht länger als unsichtbare, harmlose Begleiter behandelt werden. Sie sind Teil der Wirkung. Und sie können - manchmal - auch Teil des Problems sein.

Die Frage ist nicht mehr: "Ist der Wirkstoff wirksam?" Sondern: "Ist das gesamte Medikament sicher - inklusive all seiner unsichtbaren Bestandteile?"